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| 김명옥 교수 기자회견 안내. |
경상국립대학교 생명과학부ㆍ응용생명과학부 김명옥 교수 연구팀이 알츠하이머병 예방과 치료가 동시에 가능한 차세대 에피토프 백신을 세계 최초로 개발했다.
김명옥 교수는 이의 원천기술 확보와 백신 상용화를 위한 글로벌 기술이전을 추진 중이라고 밝혔다.
김명옥 교수팀은 Aβ1-10 서열을 분자 동역학(Molecular dynamic simulation)과 도킹 시뮬레이션(GOLD)으로 최적화한 Aβ1-10 변형 펩타이드(D1HㆍS8R)를 제작한 후 단백질 캐리어 활용으로 강력한 항 아밀로이드 베타(Aβ) 항체를 유도해 알츠하이머병에서 Aβ 기반 B 세포를 타깃하는 에피토프 알츠하이머병 백신의 신경보호ㆍ면역효과를 세계 최초로 검증했다.
이는 알츠하이머병에서 B 세포를 타깃으로 하는 능동 면역 전략으로 개발된 차세대 백신이다.
김명옥 교수 연구팀은 마우스 모델에서 해당 백신의 Aβ 축적 억제, 신경염증 완화, 시냅스 회복과 인지 기능 개선, 비장ㆍ혈액 내 항 Aβ 항체 생성을 통한 신경보호 효과를 확인했으며, 이는 알츠하이머병 예방 백신제 개발에 새로운 길이 열린 것으로 평가된다.
김명옥 교수에 따르면 이번 백신 플랫폼은 알츠하이머병을 효과적으로 지연하기 위한 저비용ㆍ장기 지속적인 예방 기술의 핵심 원천이 될 것으로 기대되며, 부작용이 최소화하는 펩타이드 최적화 다중 에피토프와 나노 입자 전달 시스템 등 후속 연구를 통해 임상 적용 범위를 확대할 계획이라고 밝혔다.
김명옥 교수팀은 알츠하이머병 예방 백신의 새로운 패러다임을 제시한 연구 결과를 인정받아 세계적인 학술지 `뇌, 행동 그리고 면역(Brain, Behavior, and Immunity)`(인용지수 19.5, 신경 의학 분야 JCR 상위2%)에 지난 8일 온라인 게재됐다.
또한 이 논문의 주된 내용을 바탕으로 알츠하이머병 백신제 개발 상용화를 염두에 두고 이미 특허등록을 완료했다.
이 특허의 주된 내용이 세계적인 학술지에 논문으로 게재됨으로써 이 기술의 원천성은 더욱 강화될 것으로 기대된다.
알츠하이머병(AD, Alzheimer`s disease)은 전 세계 치매의 70~80% 이상을 차지하며, 기억력 감퇴, 언어와 집행 기능 저하, 성격변화 등으로 점진적 악화되는 대표적인 퇴행성 뇌질환이다.
지금까지 Aβ 병리를 겨냥한 치료 시도는 크게 두 갈래였다.
첫째, βㆍγ-secretase inhibitor를 통해 Aβ 생산 자체를 줄이거나 응집을 차단하려는 접근이다.
둘째, 외부에서 항체를 주사해 독성 Aβ를 제거하는 `수동 면역` 전략이다.
그러나 secretase inhibitor는 뇌 안팎의 필수 기질도 동시에 교란할 위험이 크고, 수동 면역은 비용과 반복 투여 부담ㆍ혈관 부작용(ARIA) 우려가 남아 있다.
이러한 한계를 의식해 연구자들은 `능동 면역`, 즉 백신을 접종해 체내에서 스스로 항-Aβ 항체를 만들게 하는 방법에 주목해 왔다.
문제는 백신이 강한 면역 반응을 일으키면서도 뇌 염증ㆍ자가면역성 부작용을 최소화해야 한다는 점이다.
Aβ 단백질은 B 세포가 인지하는 N-말단(1?15)과 T 헬퍼(Th) 세포가 인지하는 중앙ㆍC-말단(15?42) 에피토프가 분리돼 있는데, 초기 임상에서 관찰된 뇌염 사례는 Th 세포가 과도하게 활성화된 결과로 해석된다.
따라서 `B 세포 에피토프만 선택적으로 제시해 항체를 생성하되, Th 세포 반응은 최소화`하는 설계가 핵심이다.
Aβ4ㆍ10 구간은 항-Aβ 고친화도 항체가 주로 인식하는 우세 B세포 에피토프로, 이 부위를 겨냥한 항체가 섬유 형성을 억제한다는 기존 연구를 기반으로 경상국립대학교(GNU) 생명과학부 김명옥 교수 연구팀은 10개 아미노산(Aβ1-10) B-세포 에피토프를 활용한 차세대 알츠하이머병 예방ㆍ치료 백신을 개발하고 마우스 모델에서 탁월한 치료 효능을 확인했다.
연구팀은 알츠하이머병의 주요병인인 Aβ를 겨냥한 능동 면역(백신) 전략을 수립한 후 독성 없이 면역 반응을 유도할 수 있는 Aβ1ㆍ10 서열을 기본 틀로 삼아 세 종류의 변형 펩타이드(NㆍD1HㆍS8R)를 합성하고, 그중 면역 예측ㆍ독성 분석에서 가장 우수했던 S8R 변형을 두 가지 면역 캐리어 단백질(OVAㆍKLH)에 각각 접합해 총 다섯 가지 백신 후보를 제작했다.
분자 동역학 시뮬레이션과 GOLD 도킹 시뮬레이션을 통해 해당 서열이 B 세포 수용체에 안정적으로 결합하고 독성이 없음을 확인한 뒤 최적 후보 `PEP1`을 선별하고 면역원성을 극대화하기 위해 OVAㆍKLH 단백질에 결합시켜 가장 효과적인 2종 백신(Aβ1-10-S8R+OVAㆍ+KLH)을 완성했다.
동물 실험 결과 백신 접종군은 Aβ, APP, BACE-1 발현과 뇌 내 Aβ 축적 급감, GFAP, Iba-1, IL-1β, TNF-α 등 신경염증 인자 현저히 감소, PSD-95, SNAP-23, Synaptophysin 회복으로 시냅스 보호, 동물행동실험을 통한 기억과 인지 기능이 정상 수준으로 회복되는 것을 보여 주목받았다.
특히 OVAㆍKLH 접합 백신은 비접합 백신보다 항 Aβ IgG(주로 B cell 과 관련된 IgG1) 생성이 크게 증가했고, Aβ 플라크ㆍ신경독성ㆍ행동 장애를 가장 강력히 억제해 그 효과를 검증했다.
김명옥 교수는 "이번 백신은 단일 B세포 에피토프 기반이지만 검증된 단백질 캐리어와의 결합을 통해 T helper 2(Th2)을 끌어내는 모듈형 플랫폼이다. 이 때문에 재조합 발현 정제 공정을 표준화시키기 쉽고, 2회 접종만으로 항 Aβ igG 역가가 최소 6~9개월 이상 안정적으로 유지되는 것을 확인해 발병 전 예방과 발병 후 진행 억제, 기능 회복을 한 번에 노릴 수 있는 예방ㆍ치료를 겸한 `1석 2조` 전략이 가능하다"고 설명했다.
/이호상 기자
http://www.changwonilbo.com/news/320401
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